Akute myeloische Leukämie (AML)

Die genauen Ursachen, die zur Entstehung einer akuten myeloischen Leukämie führen, sind noch nicht gänzlich geklärt. Es gibt jedoch Risikofaktoren, die mit dem Auftreten der Erkrankung in Verbindung stehen.

Dazu zählt zum einen der häufige Kontakt mit chemischen Substanzen wie Benzol. Außerdem kann ionisierende Strahlung (z.B. Bestrahlungen bei Tumoren) offenbar das Auftreten dieser Leukämieform begünstigen. Darüber hinaus spielen aber auch genetische Faktoren bei der Krankheitsentstehung eine Rolle. Und manchmal bleibt die Ursache auch im Dunkeln.

Die akute myeloische Leukämie entsteht zwar oftmals auf Grundlage einer genetischen Veränderung. Aber diese Genveränderung geht nicht auf Vererbung zurück. Sie wird im Laufe des Lebens erworben und betrifft die blutbildenden Stammzellen (Vorstufen der reifen Blutzellen). Auslöser dieser genetischen Defekte können auch radioaktive Strahlen oder eine Chemotherapie sein.

Aber auch Menschen mit einer Trisomie 21 (Down-Syndrom) haben ein etwa 20-fach erhöhtes Risiko, an einer AML zu erkranken. Eine seltene Unterform der AML, die akute Promyelozytenleukämie, geht häufiger auf eine andere chromosomale Erkrankung, die Translokation t(15;17), zurück.

Ja, bestimmte Erkrankungen des blutbildenden Systems können nach Monaten oder gar Jahren plötzlich in eine AML übergehen. Zu diesen Krankheiten zählen unter anderem:

• Osteomyelofibrose (OMF)
• chronisch myeloische Leukämie (CML)
• myelodysplastische Erkrankungen (MDS)

Ob und wann die genannten Erkrankungen in eine AML übergehen, ist ungewiss. Daher sollten auch nach Abschluss der Therapie regelmäßige Blutbildkontrollen durchgeführt werden, um eine Wandlung der Erkrankung hin zu AML schnell erkennen und behandeln zu können.

Die akute myeloische Leukämie beginnt in der Regel recht plötzlich und entwickelt sich unbehandelt sehr rasch weiter. Ursache der Symptome ist vor allem die stark gestörte Blutbildung im Knochenmark. Der Verlust an gesunden Blutkörperchen äußert sich in einem ausgeprägten Krankheitsgefühl, einer Infektneigung und Blutungen selbst bei kleinsten Anlässen (blaue Flecken, Zahnfleisch etc.).

Typische Symptome sind zudem:

• Fieber
• Nachtschweiß
• Gewichtsverlust
• Abgeschlagenheit
• Schwäche
• Müdigkeit
• Zeichen der Blutgerinnungsstörung mit Hämatomen oder Schleimhautblutungen
• Infektionen aller Art

Abklärungsbedürftig

Besonders der Symptomkomplex aus Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust sind verdächtig. Eine Körperkerntemperatur über 38°C, Gewichtsverlust von mehr als 10% des Körpergewichtes im letzten halben Jahr und nächtliches Schwitzen, das so stark ist, dass die Nachtwäsche gewechselt werden muss, können auf eine bösartige Erkrankung hindeuten. Die drei Symptome, die auch unter dem Begriff B-Symptomatik zusammengefasst werden, können aber auch im Rahmen anderer Erkrankungen auftreten. Sie sollten immer abgeklärt werden.

Blässe, Erkältungen und blaue Flecken

Typisch sind auch Blässe und Müdigkeit. Das liegt an der geringen Anzahl roter Blutkörperchen (Erythrozyten). Man spricht auch von einer Blutarmut (Anämie). Ist sie ausgeprägt, kann es sogar zur Atemnot kommen.

Da sich die unreifen Blutzellen sehr schnell vermehren und dadurch die Produktion gesunder Abwehrzellen stören, steigt außerdem die Infektanfälligkeit deutlich an. Infektionen können im ganzen Körper auftreten, bakteriell, viral oder durch Pilze bedingt sein. Häufig beginnt alles mit wiederholten Infektionen der oberen Atemwege, aber auch Lungenentzündungen und Harnwegsentzündungen können auftreten. Fieber ist dabei nicht untypisch.

Durch die Verdrängungsprozesse im Knochenmark werden auch zu wenige Blutplättchen (Thrombozyten) ins Blut abgegeben. Die Folge ist eine gestörte Gerinnung. Dies führt zu häufigen blauen Flecken, Nasenbluten, aber auch Blutungen an andere Schleimhäuten, beispielsweise im Magen-Darm-Trakt oder in der Harnblase. Vielfach zeigen sich auch kleine punktförmige Hauteinblutungen (Petechien).

Da die ersten Krankheitszeichen so unspezifisch sind, werden sie häufig erst spät einer akuten Leukämie zugeordnet. Im weiteren Verlauf treten dann immer mehr Beschwerden auf.

Nachdem die Krebszellen aus dem Knochenmark ins Blut gelangt sind, befallen sie von dort die inneren Organe. Dieser Zustand wird auch als leukämische Organinfiltration bezeichnet und führt zu einer Vielzahl an Beschwerden:

• Leber- und Milzschwellung: Durch das Größenwachstum von Leber und Milz kann es zu Schmerzen im linken und rechten Oberbauch kommen. Milz und Leber schwellen an, da es durch die Verdrängung der normalen Blutbildung im Knochenmark zu einer Ersatzblutbildung in den beiden Organen kommt. Aufgrund der stärkeren Belastung nehmen sie an Größe und Umfang zun.
• Hodenschwellung: Etwa 2% der Männer mit AML sind davon betroffen.
• Hautbefall: Selten befallen die Krebszellen auch die Haut. Dadurch kann es zu unterschiedlichen Veränderungen kommen. Neben Verdickungen und Knötchen treten Flecken und flächige Hautveränderungen auf. Alle Hautveränderungen können von Juckreiz begleitet sein.
• Schwellung der Tränendrüse: Ein Befall der Tränendrüse kann zu einem hervorstehenden Augapfel sowie zu einer Einschränkung der Sehkraft führen. Auch dieses Symptom tritt eher selten auf.
• Liegt bereits ein Befall des zentralen Nervensystems vor, können auch Kopfschmerzen, Erbrechen, Lethargie und Gesichtslähmungen hinzukommen.

Jetzt wird es Zeit zu handeln!

Je nach Unterform der AML gibt es weitere Symptome, beispielsweise wird der Subtyp M3 häufig von einer zunehmenden Blutungsneigung begleitet, während bei den Subtypen M4 und M5 eine Schwellung des Zahnfleisches beobachtet wird.

Bleibt die AML unbehandelt, führt sie innerhalb recht kurzer Zeit zum Tod.

Die Einteilung der FAB basiert auf der Art der Vorläuferzelle, aus der sich die Leukämie entwickelt. Die Vorläuferzellen sind unreife Blutzellen, die sich bei einer Leukämie in dieser noch unfertigen Phase unkontrolliert vermehren. Und diese Vorläuferzellen kann man zum Beispiel nach ihrem Reifegrad, aber auch nach anderen Kriterien klassifizieren.

Um die FAB-Einteilung vorzunehmen, müssen die Zellen gefärbt, zytochemisch untersucht und morphologisch, also nach ihrer Erscheinungsform, begutachtet und ausgewertet werden

Die FAB-Klassifikation hat 10 Unterteilungen:

• M0: akute myeloische Leukämie mit minimaler Ausreifung
• M1: akute myeloische Leukämie ohne Ausreifung
• M2: akute myeloische Leukämie mit Ausreifung
• M3: akute Promyelozytenleukämie
• M4: akute myelomonozytäre Leukämie
• M4Eo: akute myelomonozytäre Leukämie mit Eosinophilie (Erhöhung der eosinophilen Granulozyten)
• M5a: akute Monoblastenleukämie
• M5b: akute monozytäre Leukämie
• M6: akute Erythroleukämie
• M7: akute Megakaryoblastenleukämie

Diese Klassifizierung ist allerdings etwas veraltet und besitzt kaum eine therapeutische sowie prognostische Bedeutung. Daher orientieren sich Mediziner heutzutage eher an dem WHO-System. Dieses verbindet die Einteilungen der FAB mit chromosomalen Abweichungen, die mit Hilfe von molekularbiologischen und zytogenetischen Methoden bestimmt werden.

Die WHO unterteilt die AML in folgende Gruppen:

• AML mit einer Translokation zwischen Chromosom 8 und 21; RUNX1-RUNX1T1 (assoziiert mit FAB M2)
• AML mit einer Translokation oder Inversion in Chromosom 16; CBFB-MYH11 (FAB M4Eo)
• AML mit einer Translokation zwischen Chromosom 9 und 11; MLLT3-MLL
• APL mit einer Translokation zwischen Chromosom 15 und 17; PML-RARA (FAB M3)
• AML mit einer Translokation zwischen Chromosom 6 und 9; DEK-NUP214
• AML mit einer Translokation oder Inversion in Chromosom 3; RPN1-EVI1
• AML (megakaryoblastisch) mit einer Translokation zwischen Chromosom 1 und 22; RBM15-MKL1
• AML mit mutiertem NPM1
• AML mit mutiertem CEBPA

Ja, eine gründliche Untersuchung des Blutes gehört zu jeder Basisdiagnostik von Bluterkrankungen. Typischerweise zeigt die AML eine Erhöhung der weißen Blutkörperchen, der Leukozyten im Blutbild (Leukozytose).

Es ist jedoch auch möglich, dass eine Verringerung der Leukozyten im Blut festgestellt wird. Daher ist die Leukozytose kein ausschlaggebender Marker für die Diagnosestellung AML. Weiterhin sind im Blutbild häufig die Blutplättchen (Thrombozytopenie) sowie die roten Blutkörperchen (Anämie) vermindert.

Weitere Hinweise im Blut

Die Blutuntersuchung kann außerdem Hinweise auf Gerinnungsstörungen liefern sowie eine Erhöhung von LDH und Harnsäure zeigen. Diese Werte zeigen an, das ein erhöhter Zellumsatz vorliegt, was typisch ist für eine akute Leukämie.

Ein sehr wichtiger Bestandteil der Leukämiediagnostik ist, ergänzend zur Blutentnahme, der sogenannte Blutausstrich. Beim Blutausstrich wird ein Tropfen Blut auf einer Glasplatte dünn ausgestrichen und anschließend unter dem Mikroskop beurteilt.

Blutzellen unter der Lupe

Typisch für die AML ist der „hiatus leukaemicus“. Darunter wird das Vorkommen unreifer Blasten sowie reifer Blutzellen im Blutausstrich verstanden, während mittelreife Formen von Granulozyten fehlen. Der „hiatus leukaemicus“ kommt nicht nur bei der AML vor, sondern auch bei der ALL.

Daneben sind für die AML sogenannte Auer-Stäbchen typisch. Es handelt sich hierbei um stäbchenförmige Gebilde innerhalb der Krebszelle, die durch eine Reifungsstörung der Granulozyten bedingt sind.

Die Punktion des Knochenmarks mit anschließender Untersuchung des gewonnenen Materials unter dem Mikroskop dient der Diagnosesicherung und ist immer Bestandteil der AML-Diagnostik. Durchgeführt wird eine Knochenmarkpunktion in der Regel in Vollnarkose oder in Lokalanästhesie am Beckenkamm.

Sicherung der Diagnose

Typisch für die AML ist eine verstärkte Anzahl von weißen Blutzellen im Knochenmark (Hyperzellularität), wobei die Population weißer Blutzellen fast ausschließlich von unreifen Blasten gebildet wird. Diese sind typischerweise sehr klein, rund und ähneln einander sehr. Bei einem Anteil von mehr als 20% Blasten im Knochenmark gilt die Diagnose AML als gesichert.

Da eine akute myeloische Leukämie viele Organe befallen kann, sind im Einzelfall Untersuchungen wie Röntgen oder Computertomographie erforderlich, um die genaue Ausbreitung der Erkrankung im Körper zu bestimmen.

Am häufigsten wird mit einem Röntgen des Brustkorbes und einer Ultraschalluntersuchung des Bauches begonnen. Zeigen sich hierbei Auffälligkeiten, folgt oftmals eine CT-Untersuchung der betreffenden Region, um ein dreidimensionales Bild zu erhalten.

Besonders zu Beginn der Erkrankung sind die Beschwerden bei einer AML sehr heterogen und unspezifisch. Deshalb müssen immer auch andere Erkrankungen als Ursache erwogen und vor Beginn einer Therapie ausgeschlossen werden. Auch eine Veränderung der weißen Blutkörperchen tritt bei unterschiedlichen Erkrankungen auf.

Mögliche andere Ursachen sind:

• Infektionen
• Kollagenosen
• rheumatische Erkrankungen
• Medikamenten-bedingte Veränderungen des Blutbildes (z.B. durch Kortison)
• Auch andere Leukämie-Formen können dahinterstecken:
  • Polyzytämia Vera
  • essentielle Thrombozytämie
  • primäre Myelofibrose
  • chronische Neutrophilenleukämie

Schritt 1: Induktionstherapie

Die Chemotherapie startet mit der sogenannten Induktionstherapie. Das Ziel ist das Erreichen einer kompletten Remission, d.h. einer Beseitigung aller Krankheitssymptome mit Normalisierung des Blutbildes und der pathologischen Zellpopulationen im Knochenmark (Blasten < 5%). Die Behandlung besteht aus mehrtägigen Therapieblöcken, die mehrfach (zwei bis drei Mal) wiederholt werden.

Da durch die Induktionstherapie auch das Immunsystem stark angegriffen werden und Infekte lebensgefährlich werden können, besteht Isolationspflicht.

Wichtige Medikamente der Induktionstherapie sind:

• Cytarabin
• Anthracycline: Daunorubicin und Idarubicin
• mitunter zusätzlich Thioguanin

Eine komplette Remission ist meist nach 1-2 Therapieblöcken erreicht.

Schritt 1: Erhaltungstherapie (Postremissionstherapie)

Im Anschluss an die Induktionstherapie wird die Postremissionstherapie (Erhaltungstherapie) durchgeführt. Diese dauert Monate bis Jahre an und hat zum Ziel, ein Wiederaufflammen der Erkrankung zu verhindern. Dieser Behandlungsabschnitt muss nicht vollständig im Krankenhaus durchgeführt werden, in der Regel kann er ambulant erfolgen.

Eingesetzte Medikamente sind dabei:

• All-trans Retinol
• 6-Mercaptopurin
• Methotrexat (MTX)

Begleittherapie

Eine große Rolle in der Postremissionsphase spielt außerdem die Begleittherapie. Sie besteht aus:

• Ausgleich des Verlustes an Blutzellen. Dazu werden Konzentrate von roten Blutkörperchen und Blutplättchen (Erythrozyten, Thrombozyten) in Form einer Transfusion verabreicht.
• Zusätzlich werden sogenannte Wachstumsfaktoren gegeben, die die Neubildung von weißen Blutkörperchen (Granulozyten) anregen sollen. Ein solcher Wachstumsfaktor ist z.B. G-CSF.
• Bekämpfung von Infektionen mittels Antibiotika oder Antimykotika (gegen Pilzinfektionen).

Mit der Induktionstherapie gelingt es, bei etwa 70% der Menschen mit AML eine komplette Remission zu erreichen. Die Therapieergebnisse bei älteren Betroffenen (> 60 Jahre) sind allerdings deutlich schlechter, die Rate kompletter Remissionen liegt hier zwischen 30 und 60%. Ursache sind zum einen Begleiterkrankungen im höheren Lebensalter, die zu Komplikationen führen, zum anderen das vermehrte Auftreten prognostisch ungünstiger Faktoren (ungünstige Zytogenetik oder Sekundärleukämien nach vorangegangenem Myelodysplastischen Syndrom).

Leider muss bei der Mehrheit der Betroffenen mit einem Rückfall rechnen. Etwa 15-25% erreichen eine Langzeitremission nach konventioneller Chemotherapie und können als geheilt angesehen werden. Günstiger sind die Ergebnisse nach allogener Stammzelltransplantation.

Wesentlich bessere Therapieresultate ergeben sich für die Promyelozytenleukämie, einer speziellen Unterform.

Die akute Promyelozyten-Leukämie ist eine seltene Sonderform der akuten myeloischen Leukämie. Bei dieser Variante gelingt es häufig, die Erkrankung mit Vitamin-A-Säure (auch: All-trans-Retinsäure) zurückzudrängen.

Die Vitamin-A-Säure kann dabei auch mit einer Chemotherapie kombiniert werden. Das Besondere: Durch diese Behandlung kommt es, wenn sie anschlägt, zu einer Umwandlung der Leukämiezellen in "normale" Blutzellen. Es gelingt also eine Rückverwandlung der bösartigen Zellen in gesunde Zellen.