Chronische myeloische Leukämie (CML)

In 95% der Fälle geht die chronische myeloische Leukämie auf eine genetische Veränderung der blutbildenden Stammzellen zurück. Die genetische Veränderung betrifft also die Blutzellen im Vorläuferstadium, in dem die Granulozyten noch nicht voll ausgebildet sind.

Weder vererbbar noch ansteckend

Doch Obwohl die chronisch myeloische Leukämie oftmals auf Grundlage einer genetischen Veränderung entsteht, ist sie – ebenso wie alle anderen Leukämieformen – nicht vererbbar. Auch eine Ansteckungsgefahr besteht nicht. Das bedeutet, dass die Erkankung weder durch Blut- noch über Körperkontakt übertragen werden kann.

Typisch für die CML

Nach einer Studie des Medical Research Councils konnte bei 85% der Betroffenen mit einer CML das sogenannte Philadelphia-Chromosom im Erbgut nachgewiesen werden. Das Philadelphia-Chromosom bzw. das darauf liegende BCR-ABL-Fusionsgen kodiert für eine fehlerhafte Tyrosinkinase und spielt eine wichtige Rolle in der zellulären Wachstumsregulation. Durch die Bildung des Fusionsgens wird das ABL-Gen entscheidend in seiner Funktion gestört, was zu einer dauerhaften Aktivierung der Tyrosinkinase führt. Zellen, die dieses veränderte Enzym tragen, vermehren sich unkontrolliert, da der natürliche Zelltod (Apoptose) ausgeschaltet ist. Folge ist eine starke Zellvermehrung, die im Fall der CML vor allem die Population der Granulozyten betrifft.

CML ohne Philadelphia-Chromosom

Doch nicht bei allen Betroffenen mit CML ist ein Philadelphia-Chromosom nachweisbar. In der oben genannten Studie konnte bei etwa 15% zytogenetisch kein Philadelphia-Chromosom nachgewiesen werden. Bei zwei Dritteln davon war jedoch das BCR-ABL-Onkogen nachweisbar, und das klinische Bild unterschied sich nicht wesentlich von dem der Philadelphia-Chromosom-positiven Probanden. Beim restlichen Drittel, das heißt bei etwa 5% der Studienteilnehmer, ergab sich kein Nachweis der BCR-ABL-Fusion. Das klinische Bild dieser Gruppe unterschied sich deutlicher von der „typischen“ CML. Sie hatte außerdem eine wesentlich schlechtere Prognose.

Die Blastenkrise stellt das Endstadium der CML dar. Nach der Stadieneinteilung der WHO steigt der Blastenanteil dabei um mindestens 20 %. In der Blastenkrise ändert die Erkrankung ihren Charakter: Von einem chronischen, eher langsamen Verlauf zu einem Verlauf, der dem einer akuten Leukämie entspricht.

Das Stadium der Blastenkrise endet unbehandelt relativ rasch (innerhalb von Wochen) tödlich.

Die Vergrößerung der Milz (Splenomegalie) bei der CML erklärt sich durch die zunehmende Verdrängung der gesunden Blutbildung aus dem Knochenmark, so dass nach und nach die Milz und später auch in der Leber diese Aufgabe übernehmen. Dies führt zu einer Größenzunahme der betroffenen Organe.

Die Größe der Milz sagt bei der CML sehr viel über die Krankheitsaktivität aus. Ist sie stark vergrößert, spricht dies für eine sehr aktive Phase der Leukämie. Wird sie hingegen wieder kleiner, ist die Leukämie mit hoher Wahrscheinlichkeit gut unter Kontrolle.

Kleine Milz = erfolgreiche Behandlung

Wird eine chronisch myeloische Leukämie erfolgreich medikamentös behandelt, normalisiert sich die Blutbildung im Knochenmark wieder und die Milz wird entlastet. Sie wird wieder kleiner. Das erklärt, warum die behandelnden Ärzte auch nach dem Abklingen akuter Krankheitsphasen immer wieder die Milz abtasten.

Bei den akuten Leukämie-Formen und auch bei der CLL (chronisch lymphatische Leukämie) ist die Milz in der Regel weniger stark vergrößert und eignet sich entsprechend nur bedingt als diagnostisches Kriterium.

Ja, das Phänomen wird auch als Leukostasesyndrom bezeichnet. Leukostase beschreibt ein Anheften von weißen Blutkörperchen an die Gefäßwand. Dadurch kommt es mitunter zu Gefäßverschlüssen, die vor allem in kleinen Gefäßen auftreten. Nicht selten sind daher Herz- oder Milzinfarkt Folge der vermehrten Anzahl an weißen Blutzellen.

Es werden hauptsächlich zwei verschiedene Klassifikationen verwendet. Die Einteilung der WHO (World Health Organisation) und die der ELN (European LeukemiaNet).

Chronisch-stabile Phase:

• weniger als 15% Blasten in Blut oder Knochenmark

Akzelerationsphase

• 15-19% Blasten in Blut oder Knochenmark
• oder mehr als 20% Basophile
• oder eine Verminderung der Thrombozyten
• oder zusätzliche chromosomale Veränderungen in Ph+-Zellen trotz Behandlung
• oder eine erhöhte Anzahl an Thrombozyten
• oder eine vergrößerte Milz und ansteigender Zahl weißer Blutkörperchen

Blastenkrise:

• mehr als 20% Blasten in Blut oder Knochenmark
• oder Nachweis von Blasten außerhalb des Knochenmarks (außer Milz)
• oder große Blastenansammlungen in der Knochenmarksbiopsie nachweisbar

Chronisch-stabile Phase:

• weniger als 15% Blasten in Blut oder Knochenmark

Akzelerationsphase:

• 15-29% Blasten in Blut oder Knochenmark
• oder über 30% Blasten und unreife Granulozyten in Blut oder Knochenmark
• oder 20% und mehr Basophile im Blut
• oder verringerte Anzahl an Thrombozyten
• oder zusätzliche chromosomale Veränderungen in Ph+-Zellen trotz Behandlung

Blastenkrise:

• 30% und mehr Blasten in Blut oder Knochenmark
• oder Nachweis von Blasten außerhalb des Knochenmarks (außer Milz)

Wenn bei einer CML kein Krankheitsstillstand gelingt (durch Transplantation von Blutstammzellen oder durch Chemotherapie), geht die Erkrankung irgendwann in eine sogenannte beschleunigte Phase über. In diesem Stadium kann es dann auch zu einer massiven Verschlechterung kommen: der Blastenkrise.

Die Blastenkrise entsteht durch die Ausschwemmung von massenhaft unreifen Blutzellen aus dem Knochenmark. Sie kann relativ plötzlich auftreten und äußert sich für die Betroffenen in einer ausgeprägten Verschlechterung des Allgemeinbefindens.

Die Blastenkrise ist ein lebensbedrohlicher Zustand und leider häufig nur noch bedingt und sehr kurzfristig therapeutisch in den Griff zu bekommen.

Keine rein akademische Einteilung

Auf den ersten Blick erscheinen die Klassifikationen der CML nach WHO bzw. ELN kompliziert. Es drängt sich die Frage auf, wozu diese komplizierten Klassifikationen überhaupt gut sind. Die Antwort ist einfach: Die Behandlung richtet sich entscheidend danach, in welcher Phase sich die Erkrankung befindet.

In der heutigen Zeit werden nur noch selten alle drei Erkrankungsphasen durchlaufen. Das Aufkommen neuer Medikamente und die Option einer allogenen Stammzelltransplantation haben zu einem Rückgang der Blastenkrise beigetragen und die Prognose der CML entscheidend verbessert. Die Blastenkrise stellte früher den Endpunkt der Erkrankung dar und führt in fast 100% der Fälle zum Tod. Heute werden die meisten Erkrankungen bereits im chronischen Stadium erkannt und behandelt.

Charakteristische Beschwerden

Bei einem ausführlichen Erstgespräch (Anamnese) wird Ihr behandelnder Arzt erfragen, ob und welche Beschwerden Sie durch die Erkrankung haben. Typischerweise fallen bei einer CML linksseitige Oberbauchbeschwerden, starke Abgeschlagenheit und Müdigkeit, eine erhöhte Blutungsneigung sowie eine Infektanfälligkeit auf. Diese Symptome können jedoch auch gänzlich fehlen.

Nicht in jedem Fall. Auffallen können Blässe und eine erhöhte Blutungsneigung, die sich durch viele blaue Flecke (Hämatome) zeigt. Bei der körperlichen Untersuchung kann ein erfahrener Untersucher häufig eine hochgradige Vergrößerung der Milz feststellen, bei der das Organ im linken Unterbauch, oder sogar im kleinen Becken getastet werden kann.

Deutliche Hinweise im Blut

Eine gründliche Untersuchung des Blutes ist wichtigster Bestandteil der Basisdiagnostik. Dabei lassen sich charakteristische Veränderungen erkennen. Typisch für die CML ist eine deutliche Erhöhung der weißen Blutkörperchen (Leukozytose) im großen Blutbild, die vor allem durch die stark erhöhte Anzahl an Granulozyten verursacht wird. Die extreme Zunahme der Granulozyten aller Reifestufen wird auch als Linksverschiebung bezeichnet.

Der Stellenwert der Blasten

Blasten, also unreife, noch nicht differenzierte Stammzellen, sind während der chronischen Phase meist mit einem Anteil von unter 2% vertreten. Eine niedrige Anzahl an Blasten ist immer als prognostisch günstiges Zeichen zu werten. In der Akzelerationsphase steigt die Anzahl an Blasten definitionsgemäß auf 10-20% (WHO) bzw. 15-29% (ELN), während der Blastenanteil im peripheren Blut beziehungsweise im Knochenmark während der Blastenkrise bei über 20% (WHO) beziehungsweise über 30% (ELN) liegt.

Verdrängung anderer Blutzellen

Aber auch andere Blutzellreihen können verändert sein. Dazu zählen vor allem die Blutplättchen (Thrombozyten), die im chronischen Stadium sowie in der Akzelerationsphase oftmals vermehrt im Blut auftreten, jedoch funktionsgemindert sind. Im fortgeschrittenen Stadium der CML kommt es schlussendlich zu einem Abfallen der Blutplättchen sowie der roten Blutkörperchen (Anämie). Die Blutuntersuchung kann somit bereits Hinweise auf das Erkrankungsstadium liefern.

In der Regel deutlich erhöht. Bei der CML (Chronisch Myeloische Leukämie) kann es zu Werten von 200.000 bis 500.000 pro Mikroliter (µl) kommen. Zum Vergleich: Ein Mikroliter Blut (entspricht einem Millionstel von 1 Liter) enthält beim gesunden Menschen 5.000 bis 8.000 Leukozyten (weiße Blutkörperchen).

Typisch, aber nicht spezifisch

Neben den einzelnen Zellreihen können weitere Blutwerte verändert sein. Typischerweise kommt es zu einem Anstieg von BSG, LDH und Harnsäure. Die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) ist ein unspezifischer Parameter, der einerseits bei Entzündungsgeschehen und andererseits auch im Rahmen von bestimmten malignen Erkrankungen erhöht sein kann. LDH und Harnsäure sind ebenfalls unspezifisch und aufgrund des gesteigerten Zellumsatzes erhöht.

Da die CML in verschiedenen Stadien verläuft und ein unterschiedliches Symptomspektrum aufweist, müssen verschiedene alternative Diagnosen bedacht und vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden. Eine Erhöhung der Leukozytenzahl tritt bei vielen Erkrankungen auf.

Gedacht werden sollte besonders an:

• Infektionen
• Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis
• Kollagenosen
• Medikamenten-assoziierte Veränderungen des Blutbildes (z.B. durch Kortison)

Differenzialdiagnosen aus den myeloproliferativen Formenkreis sind:

• Polyzytämia Vera
• essentielle Thrombozytämie
• primäre Myelofibrose
• chronische Neutrophilenleukämie
• Weiterhin sollten auch eine akute Leukämie immer als Differenzialdiagnose in Betracht gezogen werden.

• Hämatologisches Therapieansprechen: Hierunter wird eine Normalisierung des Blutbildes verstanden. Ziel ist es, dass sich die Anzahl der weißen Blutzellen normalisiert und sich auch die Milz langsam wieder auf eine normale Größe zurückbildet. Das hämatologische Therapieansprechen ist, mit der richtigen Therapie, in vielen Fällen bereits einige Wochen nach Therapiebeginn erreicht.
• Zytogenetisches Therapieansprechen: Zur Beurteilung des zytogenetischen Ansprechens der Therapie werden regelmäßig Knochenmarkzellen mikroskopisch auf das Vorkommen des Philadelphia-Chromosoms untersucht. Ziel der Therapie ist es, dass kein Philadelphia-Chromosom mehr nachweisbar ist. Dann wird von einer Remission gesprochen. Bei gutem Therapieansprechen ist eine Remission nach etwa sechs Monaten möglich.
• Molekulares Therapieansprechen: Mittels spezieller Untersuchungen wie beispielsweise der PCR-Untersuchung kann das Gen nachgewiesen werden, das für die Entstehung der CML verantwortlich ist: das BCR-ABL-Gen. Von einer molekularen Remission wird gesprochen, wenn der Anteil an BCR-ABL unter 0,1% des Ausgangswertes gesunken ist. Die molekulare Remission wird in der Regel als letztes erreicht, etwa ein Jahr nach Therapiebeginn.

Der Weg zur Heilung

Die allogene Stammzelltransplantation (SZT), seltener auch eine Knochenmarktransplantation (KMT), ist die einzige Therapieform, die zu einer vollständigen Heilung führen kann. Dabei wird das blutbildende System des Körpers durch eine Chemotherapie vollständig zerstört und durch eine Stammzellspende neu aufgebaut.

Da die Prognose am günstigsten ist, je früher die SZT/KMT durchgeführt wird, sollte so früh wie möglich darüber entschieden werden. Das Problem bei dieser Transplantation ist die relative hohe Mortalität durch Komplikationen (insbesondere schwere Infektionen) während der Transplantationsprozedur und das mögliche Auftreten von schweren Autoaggressionskrankheiten nach Transplantation ("graft-versus-host Erkrankung", GvHD).

GvHD steht für Graft-versus-Host-Disease und bezeichnet einen Zustand, bei dem sich das Immunsystem gegen den eigenen Körper wendet. Dazu kann es kommen, weil sich aus den Stammzellen des Knochenmarks alle Blut- und Abwehrzellen des Körpers bilden. Es wird also nicht allein die Blutbildung ersetzt, sondern das gesamte Immunsystem transplantiert.

Während bei herkömmlichen Transplantationen ein host-versus-graft-Effekt ("Empfänger gegen Transplantat"), also eine typische Abstoßungsreaktion zu beobachten ist, richtet sich hier das transplantierte Immunsystem gegen den „fremden“ Körper. Aus diesem Grund muss der SZT/KMT auch eine maximal aggressive Chemotherapie vorangehen, um das körpereigene Immunsystem möglichst vollständig zu zerstören. Die Etablierung der neuen Stammzellen könnte durch ein verbleibendes Immunsystem empfindlich gestört werden.

Positiver Nebeneffekt

Der Graft-versus-Host-Effekt ist aber nicht nur nachteilig für den Betroffenen. Ein Teil der Transplantierten profitiert möglicherweise von einer Bekämpfung der verbliebenen Tumorzellen durch das neue Immunsystem. Man nennt diesen Effekt auch Graft-versus-Leukemia (GvL) Reaktion.

Keine Heilung, aber langfristige Stabilisierung

Das Wirkprinzip der Tyrosinkinase-Inhibitoren ist, wie der Name bereits verrät, die Hemmung des Enzyms Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist bei der CML ständig aktiv und führt zu einer ungebremsten Proliferation weißer Blutzellen. Durch TKIs kommt es zu einer Eindämmung der unkontrollierten Zellvermehrung auf ein normales Niveau. Eine Heilung der CML ist durch den Einsatz von TKIs aber nicht möglich. Vielmehr lässt sich die Leukämie dadurch so weit zurückdrängen, dass sie langfristig unter Kontrolle gehalten werden kann. Werden Tyrosinkinase-Inhibitoren abgesetzt, kommt es in sehr vielen Fällen zu einem Wiederaufflammen der Erkrankung. Daher ist die Einnahme von TKIs oftmals ein Leben lang notwendig.

Ein alter Hase

Hydroxycarbamid (Hydroxyharnstoff, englisch: Hydroxyurea) kann zu einer Reduktion von weißen Blutzellen führen. Dieses Zytostatikum ist seit langem auf dem Markt. Es wirkt auf genetischer Ebene und bremst die unkontrollierte Vermehrung der Zellen, sodass eine Normalisierung der Leukozytenzahl erreicht werden kann. Nebenwirkungen sind selten, gelegentlich kommt es zu leichter Übelkeit, sehr selten zu Schleimhaut- oder Leberschäden. Ein nachhaltiger Einfluss auf den Krankheitsverlauf ist jedoch mit dieser Normalisierung nicht verbunden. Nach durchschnittlich drei Jahren verschlechtert sich der Zustand, und die Erkrankung tritt in die Akzelerationsphase ein.

Interferon-α (IFN-α) wird heute nur noch selten in der CML-Therapie eingesetzt. IFN-α ist ein körpereigenes Enzym, das der Immunantwort auf virale und bakterielle Infektionen dient und den Körper bei der Elimination von Krebszellen unterstützt. Kommt das Medikament zum Einsatz, wird es initial mit einer Chemotherapie kombiniert und muss anschließend lebenslang eingenommen werden.

Nebenwirkungen sind häufig

Interferon α ist häufig nicht sehr gut verträglich. Es kann zu grippeähnlichen Symptomen kommen, die abhängig von der Dosis auftreten. Die Interferon-Therapie hat in vielen Fällen Auswirkungen auf die Konzentrations- und Merkfähigkeit. Depressionen können auftreten sowie Schwindel, Verwirrtheit und Polyneuropathien. Zudem hat es Auswirkungen auf den Gastrointestinaltrakt und auf die Leber.