Makuladegeneration: Symptome, Ursachen und Behandlung

Drusen sind komplexe Ablagerungen von Stoffwechselprodukten zwischen retinalem Pigmentepithel (RPE) und Bruch‘scher Membran. Das RPE, das außen an die Netzhaut angrenzt, sorgt für den Stoffaustausch und die kontinuierliche Erneuerung der Sinneszellen. Im Laufe der Zeit häuft es schädliche Stoffwechselbestandteile an, die das RPE zunehmend zerstören. Sterben Zellen des retinalen Pigmentepithels stellenweise ab, spricht man von einer geographischen Atrophie. Sie umfasst im Verlauf der Erkrankung auch Choriokapillaris und Photorezeptoren und gehört zu den Spätformen der AMD.

Kalk und Fette werden abgelagert

Auch die Bruch‘sche Membran, eine mehrschichtige, semipermeable Struktur zwischen Pigmentepithel und Choriokapillaris, ist von den Altersveränderungen betroffen und kumuliert stetig kalk- und lipidhaltige Ablagerungen, bis sich ihre Dicke schließlich verdoppeln kann. Chronische Entzündungsprozesse scheinen die Bruch-Membran zusätzlich zu schädigen.

Ja, auch die dritte Schicht des Augenhintergrunds spielt bei der Entwicklung der AMD eine entscheidende Rolle: die Choriokapillaris der Aderhaut. Der Durchmesser der Gefäße wird mit zunehmendem Alter kleiner, die Choroidea wird insgesamt dünner und verliert an Dichte. Die Sauerstoffversorgung der Photorezeptorzellen wird dadurch stetig beeinträchtigt. Dies wiederum induziert die vermehrte Sekretion von VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), einem Wachstumsfaktor, der eine choroidale Neovaskularisation (CNV) anregt.

Die Neubildung von Gefäßen, die in die Netzhaut vordringen, kennzeichnet eine weitere Spätform der altersbedingten Makuladegeneration, die sogenannte exsudative oder feuchte AMD. Sie ist mit 15% weitaus seltener als die trockenen Formen, schreitet aber rasch voran und führt durch irreversible Makulaschäden am häufigsten zu Sehverlusten. Durch Risse in der Bruch‘schen Membran können die neugebildeten Gefäße die Netzhaut erreichen und zu Blutungen in der Netzhaut führen. Diese machen sich als akute Sehverschlechterung bemerkbar und münden unbehandelt schließlich in einer narbigen Fibrosierung der Makula.

Die Rolle der Gene

Neben dem Alter bestehen noch weitere Risikofaktoren für die Ausbildung einer AMD. Dabei spielt eine genetische Prädisposition ebenso eine Rolle wie externe Umwelteinflüsse. In Familien- und Zwillingsstudien zeigte sich ein deutlich erhöhtes Risiko, an einer AMD zu erkranken, wenn bereits ein Verwandter ersten Grades betroffen war. Manche Autoren schätzen das gesamte additive genetische Risiko sogar auf etwa 67%.

Dabei ist die AMD nicht auf eine einzelne Genabweichung zurückzuführen, sondern entwickelt sich aus einem komplexen Zusammenspiel unterschiedlicher genetischer Veränderungen, die hier nicht im einzelnen aufgeführt werden sollen. Wichtig ist jedoch die Assoziation von Genen des Komplementsystems mit der AMD, die die pathogenetische Bedeutung entzündlicher Prozesse bei der Entwicklung der retinalen Augenerkrankung untermauert.

Nicht zu unterschätzen: Risikofaktor Rauchen

Ein gesicherter vermeidbarer Umweltfaktor ist das Rauchen. Es erhöht nicht nur das Risiko, an einer AMD zu erkranken, sondern fördert auch die weitere Progression. Dabei gilt: Je höher der Zigarettenkonsum, umso wahrscheinlicher entwickelt sich eine AMD. Eine populationsbasierte Studie aus sieben Ländern zeigte insbesondere den Zusammenhang zwischen Rauchen und Spätformen der AMD.

Weitere Risikofaktoren

Als weitere Risikofaktoren für die altersabhängige Makuladegeneration gelten eine vermehrte Sonnenexposition, Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie Übergewicht. Die Daten hierzu sind jedoch weniger eindeutig und teilweise inkonsistent. Das regelmäßige Tragen einer Sonnenbrille vermindert offenbar die Bildung weicher Drusen. Je früher mit dem Sonnenschutz begonnen wird, umso größer ist dabei der protektive Effekt.

Im Anfangsstadium fällt eine AMD hingegen oft rein ophthalmologisch auf. Umso relevanter sind regelmäßige augenärztliche Untersuchungen auch bei asymptomatischen Patienten. Neben der Spaltlampenuntersuchung liefern Visusbestimmung und Amsler-Test wichtige Hinweise auf eine altersabhängige Makuladegeneration. Letzterer bietet sich auch zur eigenständigen häuslichen Verlaufskontrolle an.

Ergänzende apparative Untersuchungsmethoden sind Fluoreszenzangiographie (FAG) und Optische Kohärenztomographie (OCT). Die OCT wurde in den letzten Jahren weiterentwickelt und erzielt mittlerweile in Form der Spektral-Domänen-OCT (SD-OCT) hochauflösende Bilder der einzelnen Retinaschichten. Drusen sowie intra- und subretinale Flüssigkeitsansammlungen können damit präzise dargestellt werden. Daneben liefert die FAG anschauliche Aufnahmen der retinalen Gefäße. Neovaskularisationen lassen sich damit ebenso erkennen wie Leckagen und ältere Blutungen.

Insbesondere die technisch verbesserte OCT eignet sich auch für die Therapieentscheidung und die weitere Verlaufskontrolle und gewinnt immer weiter an Bedeutung. Anhand der morphologischen Läsionsaktivität lässt sich die Erkrankung damit zuverlässig beurteilen. Diese gilt wiederum als maßgebliches Kriterium für eine Behandlung mit VEGF-Antikörpern.

Seltener Erblindung durch VEGF-Hemmung

Bei der Behandlung der neovaskulären AMD gelten Anti-VEGF-Antikörper, die seit 2007 auf dem Markt sind, als Mittel der Wahl. Durch die intravitreale Injektion dieser antiangiogenetischen Substanzen kann die Sehfähigkeit verbessert und die Progression der Erkrankung verzögert werden. Beobachtungsstudien zeigten einen Rückgang der Erblindungshäufigkeit seit Einführung von Anti-VEGFs.

Die Antikörper hemmen den Wachstumsfaktor VEGF (Vaskular Endothelial Growth Factor), der zur Ausbildung krankhafter, durchlässiger Blutgefäße aus der Aderhaut in die Retina führt. Dazu binden sie direkt an VEGF. Die Rezeptoraktivierung an der Oberfläche der Endothelzellen wird dadurch verhindert und das Heranreifen pathologischer Blutgefäße gestoppt.

Die bisher verfügbaren Substanzen sind entweder vollständige Antikörper (Bevacizumab), VEGFR1/2-Fc-Fusionsproteine (Aflibercept) oder Fab-Fragmente (Ranibizumab). Alle haben sich bezüglich Effektivität und Sicherheit als etwa gleichwertig erwiesen.

Fixes Schema oder Behandlung bei Bedarf?

Neben den verschiedenen Wirkstoffen werden unterschiedliche Therapieschemata angewendet. Einer kontinuierlichen, fixen monatlichen Gabe stehen bedarfsorientierte Injektionsschemata gegenüber, die sich an bestimmten morphologischen Kriterien der SD-OCT (Spektral-Domänen optische Kohärenztomographie) orientieren. Beim sogenannten PRN-Schema (pro re nata) folgen auf drei initiale Injektionen monatliche Kontrollen, gefolgt von weiteren Behandlungen nach Bedarf. Das Treat&Extend-Schema sieht nach einer initialen 3-er-Serie Medikamentengaben bei jeder Visite vor. Die Intervalle der Visiten und damit der Injektionen werden je nach Aktivität der Erkrankung verlängert oder verkürzt.

Die individualisierten Therapieregime gelten als effektiver für das Behandlungsmanagement und werden daher von den Fachgesellschaften empfohlen. Allerdings werden die einzelnen Strategien weiterhin untersucht. So stellt sich etwa beim PRN-Schema die Frage, ob bei erneuten Aktivitätszeichen Einzel- oder Dreierinjektionen sinnvoller sind. In einer aktuellen Untersuchung wurde beides als gleichwertig angesehen.

Strahlentherapie und OP nur in Ausnahmefällen

Strahlentherapeutische Verfahren haben bei der Behandlung der AMD an Bedeutung verloren. Die herkömmliche Bestrahlung kommt lediglich ergänzend zum Einsatz, wenn die medikamentöse Therapie bei der neovaskulären AMD nicht ausreichend wirksam ist. Eine alleinige primäre Strahlentherapie hat sich hingegen nicht bewährt. Auch chirurgische Verfahren sind nach der Einführung der intravitrealen Injektion von VEGF-Hemmern in den Hintergrund getreten und bleiben retinalen Blutungen vorbehalten.

Neue strahlentherapeutische Ansätze zur Reduktion von Drusen werden aktuell erprobt und von den Fachgesellschaften kritisch verfolgt. Bei der Mikropuls- bzw. Subthreshold-Lasertherapie wird versucht, den Schaden an der Netzhaut und damit Netzhautnarben und Atrophien des retinalen Pigmentepithels zu minimieren. Hierzu gehören die sogenannte selektive Lasertherapie der Retina (SRT) sowie die 2RT-Therapie mit jeweils sehr kurzen Laserpulsen. Beide Behandlungen werden derzeit bei noch fehlendem Evidenznachweis lediglich innerhalb von Studien durchgeführt.

Stolpersteine der Behandlung

Seit der Einführung der VEGF-Inhibitoren ging die Rate an Erblindungen deutlich zurück, wie Beobachtungsstudien eindrücklich zeigten. Dennoch bleiben die Erfolge in der Praxis hinter den damit verbundenen Erwartungen zurück. In Untersuchungen wurde deutlich, dass die Effektivität der Behandlung von der Injektionsfrequenz abhängt. Visusverbesserungen sind mit regelmäßigen Antikörpergaben assoziiert. Bei einer Unterbehandlung sind die Erfolgsaussichten hingegen geringer. Hierzulande werden jedoch vergleichsweise wenig Injektionen verabreicht. Die Therapieergebnisse sind entsprechend unbefriedigend. Vor allem ältere Patienten mit neovaskulärer AMD werden unzureichend behandelt.

Die Gründe hierfür sind vielfältig. Befragungen zufolge spielt der Behandlungs- und Nachsorgeaufwand eine wichtige Rolle. Logistische Schwierigkeiten mit der Anreise sowie der hohe Zeitaufwand halten viele Patienten davon ab, regelmäßig zur Nachsorge zu gehen. Vor allem ältere, immobile Menschen und deren Angehörige stellen die regelmäßigen Folgetermine vor große Herausforderungen.

Es bleibt noch viel zu tun

Ein weiteres Problem sind häufige Therapieverzögerungen. Je später mit der Behandlung begonnen wird, umso weniger aussichtsreich ist sie und umso eher drohen Sehverluste. Warum die Therapie oft spät begonnen und wieder abgebrochen wird, hat jüngst eine Studie untersucht. Demnach suchen viele Betroffene erst spät nach Auftreten der ersten Symptome einen Augenarzt auf. Hat die Behandlung begonnen, führen wiederum Transportprobleme und ein eingeschränkter Allgemeinzustand häufig zum Therapieabbruch.

Die Autoren plädieren daher dafür, Betroffene besser aufzuklären und zu sensibilisieren. Darüber hinaus müsse die Compliance der Patienten zur eigenständigen Verlaufskontrolle mittels Amsler-Test gefördert und die Angst vor den regelmäßigen Injektionen genommen werden. Schließlich müsse insbesondere im ländlichen Raum die Verkehrsinfrastruktur ausgebaut werden, um vor allem älteren Menschen den Weg zum Arzt zu erleichtern.

Während für die Therapie der feuchten AMD mit retinaler Neovaskularisation in den letzten Jahren neue Wirkstoffe entwickelt wurden, die die Erkrankung immerhin wirkungsvoll aufhalten und die Symptome sogar verbessern können, sind derartige bahnbrechenden Fortschritte bei den AMD-Formen ohne Neovaskularisation nicht in Sicht.

Die therapeutischen Ansätze orientieren sich an den bisherigen Erkenntnissen zu Ätiologie und Pathogenese der Erkrankung und sind weitgehend experimenteller Natur. Sie reichen von einer Verminderung retinaler Toxine über eine Entzündungshemmung und Reduktion von oxidativem Stress bis hin zur Neuroprotektion.

Weniger Netzhautmüll

Das retinale Pigmentepithel (RPE) spielt eine Schlüsselrolle bei der Entstehung der AMD. Im Lauf der Zeit lagern sich darin Stoffwechselreste aus der kontinuierlichen Erneuerung der Photorezeptoren an, die das RPE zunehmend schädigen. Therapeutisch kann daher versucht werden, die toxischen Produkte durch Hemmung des Sehzyklus zu vermindern. Dazu dient der Vitamin-A-Antagonist Fenretinid, der den Retinol-Spiegel senkt und den Sehzyklus folglich indirekt einschränkt. Weitere Substanzen, die sogenannten „visual cycle modulators“ (VCM), greifen durch Enzyminhibition direkt in den Sehzyklus ein. Dadurch könnte die Progression der Erkrankung aufgehalten werden.

Gegen Entzündung und oxidativen Stress

Man geht davon aus, dass entzündliche Prozesse und eine genetisch bedingte Komplementaktivierung bei der AMD maßgeblich mitwirken. Entsprechend werden entzündungshemmende Substanzen und gezielte Hemmstoffe des Komplementsystems erprobt. Weiterhin können Antioxidantien den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen, wie eine US-amerikanische Studie zu Nahrungsergänzungsmitteln bei AMD zeigte. Demnach kann die tägliche Einnahme von Vitamin C, E und Beta-Carotin, kombiniert mit Zinkoxid und Kupferoxid, die Progression der Erkrankung aufhalten. Die Omega-3-Fettsäuren DHA und EPA brachten dagegen in einer Folgestudie keine weitere Risikoreduktion.

In jüngster Zeit befassten sich weitere Studien mit dem Einfluss der Ernährung auf Entstehung und Progression der AMD. Sie lassen vermuten, dass sich eine sogenannte mediterrane Diät sowie der Verzehr von Nahrungsmitteln mit einem hohen Gehalt an Carotinoiden förderlich auswirken könnten. Auch sekundäre Pflanzenstoffe wie Flavonoide haben offenbar einen positiven Einfluss auf den Krankheitsverlauf. Tierische Fette, Nahrungsmittel mit einem hohen glykämischen Index und ein übermäßiger Alkoholkonsum scheinen hingegen das Risiko für eine AMD zu erhöhen.

Schutz retinaler Nervenzellen

Andere therapeutische Ansätze verfolgen eine gezielte Neuroprotektion und sollen Photorezeptoren und RPE-Zellen vor dem Untergang bewahren. Dazu zählen topische Serotonin-1A-Rezeptoragonisten sowie stammzellbasierte Therapien mit CNTF (ciliary neurotrophic factor).7 Diese neuroprotektiven Faktoren werden durch genetisch modifizierte Zellkulturen des RPE freigesetzt und können sowohl den Zelltod eindämmen als auch die Ausbildung neuer Nervenverbindungen anregen.

Auch Stammzellersatztherapien durch subretinale Transplantation von RPE-Zellen oder Photorezeptorvorläufern könnten in Zukunft therapeutisch bedeutsam werden, sind aber derzeit noch Gegenstand präklinischer Studien.

Neuer Input für geschädigte Netzhautareale

Spannende Neuerungen bei der Behandlung degenerativer Netzhauterkrankungen zeichnen sich auch im Bereich der sogenannten Optogenetik ab. Dabei werden bestimmte Proteine mithilfe gentechnischer Methoden in Zielzellen eingebracht. Durch Licht werden sie angeregt und beeinflussen dadurch wiederum die Zielzellen. Degenerierte Netzhautareale könnten somit aktiviert werden und ihre Funktion wiedererlangen.

Noch obliegen diese experimentellen Ansätze der Grundlagenforschung. Gerade bei Erkrankungen wie der AMD, bei der insbesondere Pigmentepithel und Photorezeptoren betroffen sind, die Ganglienzellen hingegen oft intakt bleiben und die Transmission der Signale durch die Netzhaut gewährleisten, sind optogenetische Therapien jedoch vielversprechend.

Innovationen bei der Lasertherapie

Schließlich entwickelt sich auch die Lasertherapie rasant weiter. Während konventionelle Verfahren keinen nachweislichen Nutzen erbringen und das Voranschreiten der AMD nicht aufhalten können, versprechen präzisere Mikropuls- bzw. Subthreshold-Lasertherapien bessere Ergebnisse. Dabei werden nur sehr kurze Laserpulse im Bereich von Mikro- oder Nanosekunden abgegeben, die lediglich das RPE erreichen, die Photorezeptoren jedoch weitgehend schonen. So könnten sich Nebenwirkungen der bisherigen Lasertherapie wie Atrophien und Netzhautnarben vermeiden lassen.

Ob die Verfahren den erhofften Effekt, die Rate an choroidalen Neovaskularisationen zu senken und/oder die Symptome der Betroffenen zu verbessern, bringen werden, müssen weitere Untersuchungen zeigen. In einer aktuellen Stellungnahme empfehlen die Fachgesellschaften retinale Lasertherapien bei der trockenen AMD daher ausschließlich im Rahmen von klinischen Studien.