Azathioprin & 6-Mercaptopurin (Azafalk, Imurek): Wirkung und Nebenwirkungen

In Europa werden in der Regel zunächst Azathioprin-Tabletten gegeben, weil auf diesem Weg sehr viel mehr des wirksamen Stoffes verfügbar ist als bei 6-Mercaptopurin-Tabletten.

Wenn Sie Azathioprin allerdings nicht so gut vertragen, lohnt es sich in bestimmten Fällen, noch einen Versuch mit 6-Mercaptopurin zu starten. In den USA werden oft von Anfang an diese Tabletten verschrieben.

6-Mercaptopurin gehört zur "Off-Label-Therapie"

Die 6-Mercaptopurin-Mittel, die in Deutschland auf dem Markt sind, sind offiziell nicht für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn zugelassen.

Es ist aber durchaus üblich und normalerweise nicht weiter problematisch, auch 6-Mercaptopurin zu geben, wenn es im Einzelfall sinnvoll ist. Man spricht hier von einer "Off-Label-Behandlung" außerhalb der Zulassung.

Dass das gar nicht so selten ist, sehen Sie schon daran, dass in den Beipackzetteln gezielt Hinweise für Betroffene mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen aufgeführt sind.

Und auch in den Experten-Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa wird 6-Mercaptopurin als mögliches Medikament genannt.

Azathioprin wird im Körper zu 6-Mercaptopurin umgewandelt, das dann als aktiver Metabolit die eigentliche Wirkung entfaltet.

Angriff an der DNA

Die Hemmung des Immunsystems durch 6-Mercaptopurin beruht im Wesentlichen auf einer Störung der DNA- und RNA-Synthese. Und das führt zu einer beeinträchtigten Zellvermehrung, vor allem der Immunzellen.

Der Wirkmechanismus:

6-Mercaptopurin ähnelt in seiner Struktur den DNA-Bestandteilen (den Nukleosiden). Der aktive Wirkstoff von Azathioprin wird deshalb von den Zellen fälschlicherweise in die DNA oder auch RNA eingebaut. Es entstehen fehlerhafte DNA-Stränge und das wiederum hindert die Zellen daran, sich zu vermehren.

Da sich Immunzellen sehr rasch vermehren, führt eine Behandlung mit Azathioprin vor allem zu einer Immunblockade.

Blutarmut und Infektanfälligkeit als Nebeneffekt

Allerdings werden auch andere Zellen beeinträchtigt, zum Beispiel Blutzellen, was die teilweise erheblichen Nebenwirkungen des Medikaments erklärt (Störung der Blutbildung, Anämie u.a.). Die zunehmende Infektanfälligkeit unter der Behandlung ist direkte Folge der Immunblockade.

Nehmen wir einmal an, die ideale Therapie für Sie wäre eigentlich Kortison. Aber Sie vertragen Kortison nicht (mehr) oder spüren dadurch keine Besserung. In diesen Fällen kann es sein, dass Sie langfristig von Azathioprin profitieren.

Problem: Nebenwirkungen von Kortison

Möglicherweise ist es aber auch so, dass Kortison bei Ihnen sehr wohl anschlägt und Sie sich fragen, warum Sie es nicht einfach genauso weiter nehmen können, auch prophylaktisch, um sich vor einem neuen Aufflammen der Entzündung zu schützen.

Von diesem Gedanken sollten Sie sich unbedingt verabschieden, denn auf Dauer löst Kortison in höheren Dosen meist schwere Nebenwirkungen aus.

Manchmal fällt es sehr schwer, die Kortisonmenge zu reduzieren. Und sobald Sie versuchen, weniger zu nehmen, schlägt die Erkrankung wieder zu. Das wird auch als Kortisonabhängigkeit bezeichnet.

All das sind ebenfalls Situationen, in denen Azathioprin eingesetzt werden kann. Im Idealfall lässt sich damit die Kortisondosis zurückfahren und zugleich ein neuer Schub verhindern.

Ein anderes Szenario ist folgendes: Die Erkrankung hat sich gelegt (in der Fachsprache "Remission"). Um diesen Zustand möglichst lange zu erhalten, nehmen Sie beispielsweise Aminosalicylate (Mesalazin, Sulfasalazin und Olsalazin).

Nun stellt sich aber heraus, dass diese nicht genügen, auch eine höhere Dosis bringt nicht den erwünschten Erfolg. Tritt das ein, empfiehlt Ihnen der Arzt möglicherweise, es mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin zu probieren.

Vor allem bei Infektionen müssen Sie vorsichtig sein. Ihr abgeschwächtes Immunsystem steckt einen Infekt nicht ohne weiteres weg. Eine banale Erkältung kann daher leichter als bei anderen Menschen zu einer ernsthaften Bedrohung für Sie werden.

Deshalb bitte: Wenn Sie starke Halsschmerzen, Fieber oder Husten bekommen, sollten Sie nicht zögern, umgehend zum Arzt zu gehen – lieber einmal zu viel als zu wenig.

Ja, für alle Sonnen-Hungrigen gilt: Sie müssen während der Therapie mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin den Schatten schätzen lernen. Denn die Mittel erhöhen die Lichtempfindlichkeit und damit das Hautkrebsrisiko.

Intensive Sonnenbäder oder auch Besuche im Solarium sollten Sie sich daher verkneifen und ganz besonders auf gute Sonnenschutzmittel achten.

Wenig Sonnenlicht fördert Vitamin-D-Mangel

Das aber kann zu Problemen mit der Vitamin-D-Versorgung führen, denn der Körper kann dieses Vitamin zwar selber herstellen, benötigt dafür aber Sonnenlicht.

Eine Möglichkeit, einem Vitamin-D-Mangel vorzubeugen, ist eine ausreichende Zufuhr der Substanz über die Nahrung oder von speziellen Nahrungsergänzungsmitteln. Lebensmittel, die Vitamin D enthalten, sind zum Beispiel fette Fische, Leber oder Eigelb.

Das Thema Impfungen spielt eine wichtige Rolle. Gerade weil Azathioprin das Immunsystem bremst, sind Sie anfälliger für Infektionen. Deshalb müssen Sie sich eigentlich besonders gut vor Erregern schützen. Aber Vorsicht: Impfung ist nicht gleich Impfung.

Keine Lebendimpfungen während der Therapie

Zum einen gibt es Lebendimpfstoffe. Dabei handelt es sich um echte Erreger, die jedoch so stark abgeschwächt wurden, dass sie für Gesunde in der Regel ungefährlich sind.

Wenn Sie allerdings gerade Mittel wie Azathioprin nehmen, kann es sein, dass die Impfung selbst eine Infektion auslöst. Deshalb sind Lebendimpfstoffe einige Wochen vor und während der Azathioprin-Therapie absolut verboten.

Zu den Lebendimpfstoffen gehören beispielsweise Impfstoffe gegen:

• Masern
• Mumps
• Röteln
• Windpocken
• Gelbfiebern

Totimpfstoffe weniger gefährlich

Anders sieht es mit Totimpfstoffen aus. Der Name sagt es schon: Diese Erreger sind nicht mehr aktiv, können sich also keinesfalls vermehren. Insofern brauchen Sie keine Bedenken zu haben, dass Sie sich eine Infektion einfangen.

Zu den Totimpfstoffen gehören Impfstoffe gegen:

• Diphtherie
• Hepatitis B
• Haemophilus influenzae Typ b (Hib)
• Kinderlähmung (Poliomyelitis)
• Keuchhusten (Pertussis)
• Tetanus (Wundstarrkrampf)

Totimpfstoffe weniger wirksam

Leider gibt es hier aber wiederum ein anderes Problem: Weil Ihr Immunsystem nicht so kräftig ist, kann es passieren, dass Sie nach der Impfung nicht genügend Schutz gegen die betreffende Krankheit entwickelt haben. Das lässt sich aber gegebenenfalls überprüfen.

Leider ja. Die weißen Blutkörperchen spielen bei der Abwehr von Krankheitserregern eine wichtige Rolle. Bei der Therapie mit Azathioprin ist es gewollt, dass die Abwehr gebremst wird. Es kann dadurch aber auch leichter zu Infektionen kommen.

Blutarmut

Wenn es an roten Blutkörperchen fehlt, spricht man von einer Anämie (Blutarmut). Betroffene sind blass, fühlen sich manchmal schwach und müde.

Häufiger blaue Flecken

Die Blutplättchen wiederum sorgen dafür, dass blutende Wunden möglichst schnell abgedichtet werden – durch die Blutgerinnung. Sind zu wenige Blutplättchen vorhanden, kann es sein, dass Sie mehr blaue Flecken bekommen oder dass es länger nachblutet, wenn Sie sich beispielsweise geschnitten haben.

All diese Beschwerden und Auffälligkeiten können leicht ausgeprägt und harmlos sein. Sie sind aber Warnzeichen, da bei einem starken Abfall der jeweiligen Blutkörperchen Komplikationen entstehen können.

Weitere Nebenwirkungen können sein:

• Appetitverlust und Übelkeit mit gelegentlichem Erbrechen
• Entzündung der Bauchspeicheldrüse
• Funktionsstörungen der Leber
• Überempfindlichkeitsreaktionen; dabei können ganz verschiedene Beschwerden in unterschiedlich starker Ausprägung auftreten, z.B. Hautausschläge, Übelkeit, Schwindel, Fieber

Leicht erhöhtes Risiko für einige Krebsarten

Der Verdacht steht im Raum. Durch die Behandlung ist offenbar die Wahrscheinlichkeit größer, an bestimmten Krebsarten zu erkranken, beispielsweise an „weißem“ Hautkrebs und eventuell an Gebärmutterhalskrebs. Auch bösartige Tumoren des lymphatischen Gewebes treten bei Menschen, die Azathioprin nehmen, häufiger auf.

Aber bitte erschrecken Sie jetzt nicht. Denn tatsächlich ist das absolute Risiko für den Einzelnen nur minimal erhöht. Und zumindest vor Hautkrebs können Sie sich teilweise schützen, indem Sie sich nicht exzessiv sonnen, starke Sonnencreme verwenden und Solarien meiden.

Fazit:

Azathioprin oder 6-Mercaptopurin wegen des möglichen Krebsrisikos abzulehnen, ist keine gute Lösung. Denn eine schlecht oder nicht behandelte chronische Darmentzündung ist ebenfalls ein Risikofaktor für Krebs!

Azathioprin gilt als einer der nach den Kortison-Wirkstoffen am besten untersuchten Entzündungshemmer (Immunsuppressiva), was den Einsatz während der Schwangerschaft angeht.

Obwohl es sich um ein sehr starkes Medikamente handelt, das das Immunsystem unterdrückt, scheint es keine fruchtschädigende Wirkung zu haben. So zumindest lautet der Stand des Wissens (2013). Die umfangreichen Erfahrungen über den gesamten Zeitraum der Schwangerschaft wurden zum großen Teil an organtransplantierten Frauen gewonnen.

In den publizierten Studien zu jeweils mehr als 1.000 Schwangeren hat sich kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko gezeigt. Allerdings waren nach Langzeitanwendung ein niedrigeres Geburtsgewicht, eine höhere Frühgeburtenrate und andere Schwangerschaftskomplikationen vermehrt zu beobachten.

Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Wirkstoffe selten alleine zum Einsatz kommen und auch die mütterliche Erkrankung einen negativen Einfluss auf die Schwangerschafts- und Kindesentwicklung haben könnte.

Ja, Probleme könnte es geben, wenn Sie an Gicht leiden und deshalb Mittel dagegen nehmen, zum Beispiel mit dem Wirkstoff Allopurinol. Denn Allopurinol führt dazu, dass Azathioprin langsamer verstoffwechselt wird. Dadurch bleibt es länger im Körper und wirkt sehr viel stärker.

Wenn möglich, sollte diese Kombination daher vermieden werden. Geht es aber gar nicht anders, so muss zumindest die Dosis von Azathioprin deutlich (um ca. 25%) gesenkt werden.

Bei anderen Kombinationen ist es genau umgekehrt: Gerinnungshemmende Mittel wie Phenprocoumon (z.B. Marcumar^®) haben möglicherweise einen schwächeren Effekt, wenn gleichzeitig Azathioprin gegeben wird.

Heikel ist es außerdem, Azathioprin parallel zu bestimmten Medikamenten zu geben, die ebenfalls die Abwehrkräfte schwächen. Dazu gehören Tacrolimus und Ciclosporin. Denn wenn das Immunsystem mit doppelter Kraft heruntergefahren wird, kann es kritisch werden.

Schon bei alleiniger Gabe von Azathioprin besteht die Gefahr, dass weniger Blutzellen (also weiße und rote Blutkörperchen sowie Blutplättchen) gebildet werden. Dieser Vorgang kann durch folgende Medikamente verstärkt werden:

• Aminosalicylate (Mesalazin, Sulfasalazin und Olsalazin), die ebenfalls zur Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen eingesetzt werden
• ACE-Hemmer (das sind Mittel gegen hohen Blutdruck)
• bestimmten Antibiotika (nämlich Trimethoprim und Sulfamethoxazol; die beiden sind meist fest kombiniert zu Cotrimoxazol)
• Cimetidin (dieser Wirkstoff bremst die Magensäureproduktion und wird beispielsweise bei Sodbrennen verschrieben)
• Indometacin (ein Schmerzmittel, das vor allem bei rheumatischen Erkrankungen verabreicht wird)

Kein Azathioprin bei schweren Infektionen

Das Abwehrsystem kann unter Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin Krankheitserreger nicht mehr so gut bekämpfen. Darum haben Erreger ein vergleichsweise leichtes Spiel. Nicht nehmen dürfen Sie so ein Immunsuppressivum also, wenn Sie an einer schweren Infektion (z.B. einer Virushepatitis) leiden.

Es gibt aber noch weitere Fälle, in denen Azathioprin nicht zum Einsatz kommen sollte. Azathioprin bzw. 6-Mercaptorupin wird von den meisten Betroffenen (90% der Anwender) sehr schnell und gut vom Körper verwertet. Man spricht hier auch von "Schnell-Metabolisierern". Die Dosis ist entsprechend darauf ausgelegt.

Aber Sie ahnen es schon:

Es gibt auch "Langsam-Metabolisierer". Bei ihnen ist die Aktivität eines bestimmten Enzyms (der sogenannten Thiopurin-Methyltransferase, kurz TPMT) vermindert. Dadurch läuft die Verstoffwechselung verzögert ab, sodass das Medikament letztlich länger und stärker wirkt.

Bei den meisten Betroffenen lässt sich das ausgleichen, indem man die Dosis von Azathioprin einfach senkt.

Gefahr: Azathioprin staut sich an

Bei etwa jedem 200. Menschen ist die Enzymaktivität aber quasi überhaupt nicht mehr vorhanden, sodass es durch Azathioprin zu einer problematischen Blutbildungsstörung kommen kann. Wenn Sie zu dieser Gruppe gehören, müssen Sie ganz auf Azathioprin verzichten.

Diese Enzymtätigkeit kann man testen. Da sie aber bei relativ wenigen Menschen wirklich stark beeinträchtigt ist, wird das nicht unbedingt routinemäßig gemacht.

Zur Sicherheit "einschleichende" Gabe der Mittel

Um zu verhindern, dass es doch zu einer plötzlichen und sehr starken Reaktion kommt, bietet sich eine andere Möglichkeit an: Man gibt Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin oft "einschleichend". Das bedeutet Sie starten mit einer recht geringen Dosis und bekommen dann Schritt für Schritt etwas mehr. So kann man beobachten, wie Sie das Mittel vertragen und gegebenenfalls einschreiten.

Übrigens sollte es umgekehrt auch so laufen, dass Sie das Medikament nicht von heute auf morgen einfach absetzen, sondern die Dosis wiederum schrittweise reduzieren, also ausschleichen.

Natürlich dürfen Sie Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin nicht nehmen, wenn Sie allergisch auf diese Wirkstoffe reagieren. Auch schwere Störungen der Leber- oder Nierenfunktion sowie eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse sprechen gegen das Medikament.